Ciljane terapije su važan dio arsenala liječenja melanoma, ali samo gdje se one uklapaju u standard liječenja? Saznajte više o BRAF mutacijama, ciljanoj terapiji i oblastima budućih istraživanja.

Šta je BRAF? Šta je BRAF-mutantni melanom?

Otprilike polovina pacijenata sa melanomom ima BRAF mutaciju u tumoru. BRAF je molekul koji pomaže u regulisanju rasta ćelija. BRAF mutacija pokreće ćelije da se nenormalno razvijaju i dijele van kontrole. To može dovesti do razvoja raka, uključujući melanom.

Postoji mnogo različitih načina na koje BRAF može da mutira i počne da se ponaša nenormalno. Mutacija koja se zove V600E je najčešći tip i javlja se u oko 70-80% slučajeva. Mutacija V600K se javlja rjeđe u oko 10-20% slučajeva. Postoje i rjeđe BRAF mutacije, koje se često nazivaju ne-V600 BRAF mutacije, koje čine samo 3-14% BRAF-mutiranih melanoma.

Šta je ciljana terapija?

Ciljane terapije su klasa lijekova koji ometaju funkciju abnormalnih molekula unutar ćelija raka. Kod melanoma, oni blokiraju aktivnost mutiranog BRAF proteina i srodnog proteina koji se zove MEK. Cilj ciljane terapije je da se ugase mutirani molekuli kako bi se usporio rast ćelija melanoma – bez oštećenja zdravog tkiva. Na ovaj način lijekovi usporavaju ili zaustavljaju rast i širenje melanoma.

Lijekovi koji inhibiraju BRAF i MEK molekule mogu pružiti značajnu kliničku korist za pacijente sa BRAF-mutantnim melanomom. Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) odobrila je BRAF inhibitore vemurafenib i dabrafenib i MEK inhibitor trametinib za liječenje pacijenata u uznapredovalim stadijumima melanoma, definisanih kao neresektabilni stadijum III ili stadijum IV.

Nadovezujući se na uspjeh samostalnog korišćenja ovih lijekova, kombinacije BRAF i MEK inhibitora su takođe testirane i kasnije odobrene. Pošto svaki lijek djeluje drugačije, njihova upotreba u kombinaciji može efikasnije da se bori protiv melanoma nego terapija sa samo jednim lijekom. FDA je odobrila tri ciljane kombinacije terapije za pacijente sa uznapredovalim melanomom, uključujući:

dabrafenib i trametinib,

vemurafenib i kobimetinib, i

enkorafenib i binimetinib.

Koje su mogućnosti liječenja dostupne za pacijente sa BRAF-mutantnim melanomom?

Prije 2011. godine, opcije liječenja su bile ograničene i ne baš efikasne za pacijente sa uznapredovalim melanomom. U poslednjoj deceniji, preko desetina novih terapijskih pristupa za melanom, uključujući ciljane terapije i imunoterapije kontrolnih tačka, dobilo je odobrenje FDA. Pacijenti sa BRAF-mutantnim melanomom imaju više mogućnosti liječenja nego ikada ranije. Dok se svi pacijenti sa uznapredovalim melanomom mogu liječiti imunoterapijom kontrolnih tačaka, samo pacijenti sa tumorima koji sadrže BRAF mutaciju takođe mogu biti liječeni BRAF i MEK terapijama.

Rezultati kliničkog ispitivanja DREAMSeq otkrili su da su pacijenti sa BRAF-mutantnim melanomom imali veće dvogodišnje ukupno preživljavanje kada su započeli liječenje imunoterapijom, nakon koga je slijedila ciljana terapija, u poređenju sa pacijentima koji su primali obrnuti redoslijed liječenja. Ova studija pokazuje da je imunoterapija veoma efikasna kao prva linija liječenja kod pacijenata sa BRAF-mutantnim melanomom te preporučuje upotrebu ciljane terapije kasnije u toku liječenja, ako bolest napreduje.

Međutim, postoje određeni scenariji kada se ciljana terapija može prvo koristiti. Na primjer, ako pacijent ima hitnu po život opasnu metastatsku bolest BRAF-mutanta (kada se melanom proširio na druge dijelove tijela), moguće je liječenje ciljanom terapijom tokom određenog vremenskog perioda kako bi se stabilizovalo stanje pacijenta prije nego što se primjeni imunoterapija.

Da li postoje drugi pristupi za korišćenje ciljane terapije za liječenje pacijenata sa BRAF-mutantnim melanomom?

Međutim, studije pokazuju da je terapija usmjerena na BRAF najefikasnija kod pacijenata sa najmanjom količinom bolesti. Stoga je jedna od mogućih strategija za optimizaciju ciljane terapije BRAF-om da se koristi kao adjuvantna terapija. Adjuvantna terapija je dodatni tretman koji se daje nakon primarnog liječenja bolesti. Kod melanoma, adjuvantna terapija se ponekad koristi nakon operacije kako bi se smanjio rizik od povratka melanoma. Adjuvantna terapija može pomoći u odlaganju ili sprečavanju ponovnog pojavljivanja melanoma. U ovoj situaciji, nakon operacije, terapija usmjerena na BRAF može biti efikasnija jer postoji manje tumora melanoma koji se nalaze u cijelom tijelu. Međutim, potrebna su klinička ispitivanja da bi se testirala ova hipoteza.

Drugi mogući pristup koji je predložio dr Salivan za optimizaciju terapije ciljane na BRAF je razvoj tri kombinacije lijekova, ili čak u budućnosti moguće četiri kombinacije lijekova. Kombinacije tri lijeka koje kombinuju BRAF inhibitor, MEK inhibitor i imunoterapiju kontrolnih tačaka korišćene su u scenariju gdje je pacijentu nedavno dijagnostikovan metastatski melanom mutantnog BRAF-a koji je trenutno opasan po život.

Tri klinička ispitivanja su takođe procjenila ove takozvane triplet kombinacije BRAF/MEK inhibitora + imunoterapija kontrolnih tačaka i pronašla značajna poboljšanja u preživljavanju bez progresije bolesti, u poređenju sa samo ciljanom terapijom. Međutim, ova ispitivanja nisu upoređivala efekte kombinacija tripleta sa samo imunoterapijom kontrolnih tačaka ili kombinacijom imunoterapije (kao što je Ipilimumab + Nivolumab). Bez ovog direktnog poređenja, teško je utvrditi da li su kombinacije tri lijeka bolja opcija liječenja od imunoterapija kontrolnih tačaka koja je postala standard liječenja za BRAF-mutantni melanom. Ipak, ova ispitivanja su pokazala da je kombinacija tri lijeka izvodljiva opcija liječenja koja može imati značajnu ulogu za određene pacijente.

Optimalna upotreba BRAF-ciljane terapije možda još nije poznata. Međutim, dr Salivan sugeriše da postoje dokazi koji upućuju na njegovu upotrebu kod 1) pacijenata sa ranijim stadijumom bolesti (adjuvantna terapija za pacijente III stadijuma) ili 2) kao poslednja opcija kod pacijenata sa melanomom otpornim na imunoterapiju i/ili u kombinaciji sa imunoterapijom kontrolnih tačaka.