Korin (Corin): Novo terapeutsko jedinjenje
Tokom poslednjih nekoliko decenija, istraživačka zajednica melanoma postigla je ogroman napredak u otkrivanju nekoliko gena koji kada su promijenjeni uzrokuju melanom, uključujući one koji su uključeni u rast i razvoj melanoma. Pored toga, naučnici su otkrili ključne enzime koji regulišu ekspresiju kritičnih gena povezanih sa tumorom – nazvanih epigenetički faktori. Takvi „epigenetski“ uticaji uključuju enzime zvane histon deacetilaze (HDAC) i lizin demetilaze (npr. LSD1) koje utiču na način na koji proteini zvani histoni stupaju u interakciju sa DNK što dovodi do specifičnih strukturnih promjena u DNK koje na kraju regulišu ekspresiju gena. Istraživači su pokazali da su ovi epigenetski faktori uključeni u otpornost na lijekove koju pacijenti sa melanomom dobijaju nakon liječenja ciljanim terapijama, kao i u progresiji tumora i metastazama.
Shodno tome, nova oblast istraživanja biologije raka, a posebno istraživanja melanoma, je razvoj specifičnih i osjetljivih terapeutskih agenasa koja ciljaju na ove epigenetske faktore. Razvijeni su neki lijekovi koji specifično inhibiraju HDAC i LSD1, ali dr Roda Alani (Rhoda Alani) sa Bostonskog univerziteta, izvijestila je o razvoju novog jedinjenja „dvostruke bojeve glave“ nazvanog korin (corin) koje može da blokira oba.
Ona predviđa da će ovo jedinjenje sa dvostrukim dejstvom pomoći u izbjegavanju razvoja brze rezistencije na lijekove koja se primjećuje kod terapija melanoma sa jednim agensom, dok će se takođe kloniti regulatornih pitanja koja mogu usporiti razvoj kombinovanih terapija za rak.
Ona očekuje da će korin, jedinjenje sa dvostrukim dejstvom, biti selektivniji od trenutnih tretmana sa jednim agensom za iste mete zbog svoje sposobnosti da cilja enzime koji postoje u istom biološkom kompleksu.
Dr Alani je u studijama korina (corina) kod miševa sa melanomom otkrila da značajno smanjuje rast tumora bez izazivanja ozbiljnih neželjenih efekata i da je inhibicija rasta tumora značajno poboljšana u odnosu na ono što je bilo primjećeno sa inhibitorom HDAC ili inhibitorom LSD1, samim ili u kombinaciji. Ohrabrujuće, ona je takođe otkrila da kada je dodala korin ćelijama melanoma otpornim na efekte BRAF ciljanih terapija, jedinjenje je obnovilo sposobnost ćelija da reaguju na ove lijekove. Korinovi efekti na određene aspekte imunološkog odgovora na rak sugerišu da bi takođe mogao da sinerguje sa imunoterapijom raka, rekala je Alani. Iako su generisani obećavajući pretklinički podaci, potrebno je više istraživanja pre nego što se ovaj rad premjesti u klinička ispitivanja.
Inhibicija FAK1 kao strategija liječenja
Istraživačica koju finansira MRA, dr Daniela De Zio, iz Danskog centra za istraživanje raka u Kopenhagenu, fokusirala se na drugačiji molekularni put koji uključuje drugačiji enzim, FAK1. FAK1 igra važnu ulogu u rastu tumora i metastazama
Ona je otkrila ulogu FAK1 indirektno dok je proučavala protein AMBRA1. Nizak nivo ovog proteina izraženog u epidermisu koji prekriva tumor melanoma povezan je sa lošijom prognozom. Kada je genetski izbacila AMBRA1 gen u tumorima melanoma koji su uzgajani kod miševa, ne samo da su njihovi tumori rasli, već su postali metastatski, za razliku od miševa koji su još uvek imali funkcionalni gen AMBRA1. Dalje nuliranje, otkrila je da gubitak AMBRA1 omogućava ćelijama melanoma da poprime osobine invazivnih metastatskih ćelija.
Dodatne analize na miševima otkrile su da ovaj prelazak u više metastatsko stanje zavisi od nedostatka AMBRA1 koji pokreće pojačanu FAK1 signalizaciju. Kada je miševima bez AMBRA1 dala inhibitor FAK, „došlo je do dramatičnog smanjenja rasta tumora i invazije“, rekla je dr De Zio. „Predlažemo inhibiciju FAK1 kao strategiju liječenja pacijenata sa melanomom čiji tumori imaju nizak ili nikakav AMBRA1“, zaključila je ona. Ona trenutno procenjuje uloge AMBRA1 i FAK1 u uzorcima tumora pacijenata sa melanomom u ranoj fazi i kako ovi geni utiču na njihove odgovore na ciljane i imunološke terapije.
Oba ova istraživanja dr De Zia i dr Alani pokazuju važnost razumjevanja i terapeutskog ciljanja ne samo na pogrešne ili izmjenjene gene identifikovane u melanomu, već i na proteine u brojnim složenim molekularnim putevima koji igraju jedinstvenu ulogu u rastu ćelija, napredovanju do metastaza i razvoju otpora.
Otkrivanje budućih terapijskih ciljeva pomoću fluorescentnih sondi
Mladi istraživač MRA, dr Ku-Lung (Ken) Hsu, sa Univerziteta u Virdžiniji, radi na otkrivanju dodatnih ključnih proteina uključenih u melanom — i imunološki odgovor na njega — sa nadom da će otkriti buduće terapeutske ciljeve. Hemičar po obrazovanju, dr Hsu je razvio novu tehniku za određivanje aktivnosti proteina unutar pojedinačnih ćelija pomoću fluorescentnih sondi.
Dr Hsu je primetio da tipične laboratorijske studije okupljaju horde ćelija, a zatim analiziraju sve proteine koje proizvode, ali ovaj masovni pristup može propustiti važne razlike između ćelija. Pored toga, nove sonde dr Hsua su u stanju da prodru u ćelije i mogu da ukažu kada je – i je li – određeni protein aktivan. Jedna od sondi dizajniranih za otkrivanje aktivnost pojedinačnog proteina takođe može izvjestiti o široj mrežu proteina u interakciji, što je ključno za razumjevanje njegovog načina djelovanja. „Ako uspijemo da identifikujemo proteine odgovorne za način djelovanja ispitivanih jedinjenja, nadamo se da ćemo moći da počnemo da istražujemo ove različite proteine kao terapijske mete“, rekao je dr Hsu.
Dr Hsu takođe očekuje da njegova tehnika može da pomogne u otkrivanju najaktivnijih T ćelija koje se bore protiv tumora, a koje se zatim mogu sakupiti, umnožiti i ponovo unijeti u pacijente sa vrstom liječenja melanoma poznatom kao adaptivna terapija T ćelijama. Na naučnom skupu MRA 2022, dr Hsu je izvjestio da je mogao da koristi jednu od svojih sondi da pokaže kako aktivnost enzima uključenog u podsticanje T ćelija varira u različitim podtipovima T ćelija koje reaguju na tumore.
Stimulisanje antitumorskog odgovora za prevazilaženje otpornosti na tretman
Još jedna nova meta za terapiju melanoma je važna signalizacija koja se javlja između imunih ćelija i tumorskih ćelija preko ‘sićušnih kesica’ zvanih vezikule koje oslobađaju tumorske ćelije, izvjestio je dr Simon Hajdeger (dr. Simon Heidegger) sa Tehničkog univerziteta u Minhenu. „To je nova paradigma u međućelijskoj komunikaciji“, rekao je on. Ove ekstracelularne vezikule (EV) nose široku lepezu molekula koji mogu uticati na ponašanje ćelija koje ih primaju.
Iako su istraživači tradicionalno sumnjali da EV-ovi omogućavaju tumorima da izbjegnu imuni odgovor i podstiču progresiju tumora, dr Hajdeger je otkrio da tumorske ćelije mogu da proizvode imunostimulišuće EV-ove kada ih aktiviraju ključni receptori unutar ćelija koji reaguju na određene nenormalne ili strane nukleinske kiseline. Ovaj susret podstiče tumorske ćelije da zapakuju strane nukleinske kiseline specifične za tumor u EV koji na kraju stimulišu antitumorski odgovor T-ćelija. Na ovaj način, ovi EV-ovi zapravo pojačavaju imuni odgovor na tumore, otkrio je dr Hajdeger na osnovu podataka dobijenih na miševima i ljudskim ćelijama melanoma.
Dalje studije su otkrile da su imunostimulišući tumorski EV-ovi sinergirali sa imunoterapijom kontrolnih tačaka, čineći tumore koji su prethodno bili otporni na imunoterapije kontrolnih tačaka ponovo osjetljivim. Takođe je otkrio da ćelije ljudskog melanoma stvaraju EV-ove koji podstiču T ćelije da napadnu melanom. „Naši podaci su identifikovali EV-ove izvedene iz imunostimulisanih tumorskih ćelija kao obećavajuće kandidate za razvoj personalizovanih antitumorskih agenasa koji bi mogli da se kombinuju sa standardnim imunskim terapijama kontrolnih tačaka da bi se prevazišla rezistencija na terapiju raka“, rekao je dr Hajdeger.
